达立通颗粒是南昌弘益药业有限公司自主研发、拥有自主知识产权的中药促胃肠动力创新药，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞功效，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；动力障碍型功能性消化不良见上述症状者，于2005年获批上市。截至2023年4月，达立通颗粒在销终端1306家，其中等级医院785家，基层医院521家，累计销售4.35亿袋，疗效显著，无明显不良反应，安全性良好，连续多年被中医、中西医结合、西医相关诊疗指南或专家共识推荐用于胃肠疾病的治疗，是中成药治疗慢性胃炎优势病种临床应用指南的推荐品种、现行版《中国药典》收载的非处方药和现行版国家医保目录药品、国家中药保护品种、江西省名牌产品，荣获第二十二届中国专利优秀奖等殊荣。

尽管在上市前按照中药新药研究相关技术指导原则对达立通颗粒的药学、药理药效学和安全性进行了系统研究，并采用随机、对照、盲法开展了达立通颗粒用于功能性消化不良治疗的II期和III期多中心临床试验，但在达立通颗粒上市后，南昌弘益药业有限公司仍然持续开展达立通颗粒用于治疗功能性消化不良（FD）的作用机制及作用靶点、绿色智能生产技术、物质基础、高效液相（HPLC）指纹图谱、气相（GC）指纹图谱、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、病理标志物、药效化学标志物及其检测方法、药效生物标志物及其检测方法、循证医学真实世界等研究，探索建立达立通颗粒整体质量评价体系，持续评价达立通颗粒在广泛人群使用情况下的安全性和有效性。

为了更好地宣传推广达立通颗粒研究成果，我们除了及时全文发布达立通颗粒最新研究论文外，还将对达立通颗粒上市后研究进展情况进行分期简要综述，以便大家能快速了解达立通颗粒上市后研究成果。以下是第二期达立通颗粒上市后研究进展简要综述，简要介绍达立通颗粒中延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的测定及在大鼠体内药代动力学研究成果，供达立通颗粒学术推广参考。

1、引言

功能性消化不良（FD）是临床中最常见的一种功能性胃肠道疾病。FD的全球总发病率约为16%，但因不同国家或者对于其定义标准不同，该指数稍有变动。根据罗马Ⅳ标准，功能性消化不良是发生在胃和十二指肠的一系列症状，包括上腹痛、饱胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征，可单独或以一组症状出现。其主要分为三种亚型，餐后窘迫综合征（PDS）、上腹痛综合征（EPS）和重叠型（PDS-EPS重叠综合征）。PDS主要表现为餐后饱胀或早饱，主要由胃肠道运动不足引起，而EPS表现为上腹痛或灼烧感，主要由内脏高敏感引起。

由于FD的发病机制复杂，目前尚无标准治疗方法。目前治疗FD的常规药物包括质子泵抑制剂（PPIs）、促动力药和三环类抗抑郁药（TCAs）。这些药物仅针对主要症状治疗，因此大多数疗效不佳。并且，尚未有一种治疗方法和药物能够长期改善FD患者的症状。中药由于具有多组分和多靶点的特征，在FD的治疗中逐渐受到青睐，有研究表明，有高达50%的FD患者尝试针灸和中药等替代疗法。

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）十二味中药组成，主要用于运动障碍型功能性消化不良，在临床上对功能性消化不良有良好的疗效。实验室前期研究表明，SD大鼠ig给药达立通颗粒提取物，体内可检测出147种化合物，其中22种化合物可以入血，包括生物碱类延胡索乙素、黄酮类川陈皮素和萜类木香烃内酯等。研究表明，这些化合物具有较好的镇痛、缓解炎症和改善胃肠道功能障碍等药理作用。因此，我们认为这些化合物可能是达立通颗粒能有效治疗功能性消化不良的潜在药效物质。十分有必要开发这些化合物的定量检测方法。

本研究建立并全面考证了SD大鼠ig给药达立通浸膏后血浆中延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的UPLC-MS/MS共检测方法，并应用于不同性别SD大鼠的药代动力学和组织分布研究。为达立通颗粒治疗功能性消化不良提供了临床指导。

2、目的

研究达立通给药后大鼠体内主要药物成分及药代动力学特点。

3、方法

建立同时检测延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法，应用于测定大鼠血浆和组织中药物浓度及药代动力学特征。

4、结果

建立了同时定量测定延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯方法，单次ig给予达立通浸膏后，延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯可以快速吸收进入体内，在血中峰浓度（Cmax）分别为（13.73±7.50）、（27.01±17.69）、（66.73±29.94）ng/mL，曲线下面积（AUC0-t）分别为（80.43±40.03）、（41.30±28.69）、（303.90±136.69）ng·h/mL，消除半衰期（T1/2）分别为（5.82±2.22）、（1.08±0.01）、（4.95±2.53）h。多次给药能明显增加各物质体内暴露水平。三种成分在大鼠的主要组织/器官中广泛分布，在胃肠道中暴露水平最高，其次是肝和肾。三种成分存在明显的雌雄差异，在雌性大鼠中的暴露量（C_max和AUC）均显著高于雄性大鼠（p<0.05）。

5、结论

UPLC-MS/MS测定延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的方法准确、灵敏、可靠。达立通颗粒中胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯可吸收进入血液、广泛分布于体内组织、器官、较快代谢/消除，为达立通颗粒潜在的体内药代标记物。

6、讨论

达立通颗粒在临床上对功能性消化不良具有很好药效，但其体内主要药效成分和药效物质基础不够明确。为阐明此问题，在前期我们研究并鉴定体内存在成分的基础上，本研究建立并考证了一种快速的、具有较高选择性和可重复性的UPLC-MS/MS定量检测方法，用于同时测定大鼠血浆中的延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯。研究发现木香烃内酯提取效率低于80%，文献认为可能是由于木香烃内酯具有较高的血浆蛋白结合率。在木香烃内酯的稳定性考察中，发现木香烃内酯在血浆中不够稳定，考虑血清酯酶是降解的主要因素，控制血清酯酶活性，避免木香烃内酯中的酯键水解具有积极意义。事实上，我们发现样品采集后应尽快采用有机溶剂处理，再保存于4℃或者-20℃，或先在-70℃下，可以大幅减少降解比例。

本文建立的UPLC-MS/MS定量检测方法成功应用于达立通颗粒浸膏的药代动力学和组织分布研究。结果表明延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯在大鼠体内的吸收、分布和代谢较为迅速，三种待测物在不同性别大鼠体内的药代动力学特征在ig给药后存在显著差异。川陈皮素的暴露量很低，只在雌性大鼠中检测到。雌性大鼠血药浓度达到峰值的时间相对较快，Tmax和T1/2等参数与前人研究结果接近。与单次较高剂量（6.4g/kg）给药相比，较低剂量（3.2g/kg）多次给药后，三种物质的体内暴露水平相当，提示多次给药能明显提高药物成分体内浓度，有利于达立通颗粒药效作用的发挥。

值得注意的是，与其他研究结果相似，木香烃内酯的药代动力学曲线显示明显的双峰现象，有学者提出木香烃内酯的双吸收峰是由肠肝循环造成的，考虑到木香烃内酯在肠肝循环过程中，在血清酯酶和肝脏丰富酶系的代谢下难以存在大量的（代谢）逃逸，而达立通颗粒浸膏中存在多种木香烃内酯类似物，存在体内代谢转换，导致木香烃内酯类吸收达峰和代谢转化生成达峰二个高点。另外与Zi-Wei Yu等人的研究发现给药木香烃内酯和去氢木香烃内酯混悬液（62.9mg/kg）30分钟后可以在结肠组织中检测到较高的组织分布浓度结果有所不同，我们测定结果显示给药后的45分钟之内，结肠组织未检测到木香烃内酯，只有4小时后结肠部分才出现木香烃内酯。提示此时木香烃内酯可以在结肠组织被吸收并形成二次浓度高点。

 

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