功能性消化不良（FD）是指具有餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹胀气、上腹灼热感、嗳气、恶心、呕吐、口干、口苦中的一项或多项反复发作的症状，而不能用器质性、系统性或代谢性疾病等来解释产生症状原因的疾病，在中医学中属于“痞满”、“胃脘胀”、“积滞”范畴，西医主要依据罗马IV标准诊断，将其分为餐后不适和上腹痛综合征两个亚型。FD病因主要与遗传和基因多态性、饮食生活方式、社会心理因素、精神情志因素、胃肠道感染等有关。目前，FD的发病机制尚未完全阐明，主要与胃肠动力障碍、内脏高敏感性、胃排空延迟、胃容受性受损、脑-肠轴及胃肠激素失调、幽门螺杆菌感染、精神心理障碍、肠道菌群失调等相关。中医认为本病病位在胃，与肝脾关系密切，是感受外邪，饮食不节，情志失调，劳倦过度，先天禀赋不足等多种因素共同作用的结果。依据中医理论、FD病因学和病机学理论、治疗FD中医药的特点，构建基于病因、与临床症状高度吻合、符合临床诊断标准、病证结合、充分体现病-证-方三者关系、稳定可靠、重现性良好的FD动物模型，对于开展中医药治疗FD的基础研究尤为重要。

FD往往由多个因素引发，病因病机复杂，临床常表现为多个症状，且反复发作。中药复方制剂具有多靶点、多通路、多相调节的作用，在治疗FD中具有独特优势。达立通颗粒是在中医药理论指导下，针对FD的病因病机，采用病证结合、病证共治的原则组方，既疏肝理气、解郁清热、行气消导，又和胃降逆、通利消滞、补虚健脾；既针对精神情志所致郁证、胃肠动力障碍所致脾胃病、饮食生活不节所致食积、耗伤正气所致脾虚等病因治疗FD的脾胃气虚、肝胃不和、脾胃湿热、脾胃虚弱、寒热错杂证，又针对FD各种主证、次证的临床表现，治疗FD的胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹胀痛、口干口苦的病症，达到病证共治的目的。因此，构建达立通颗粒治疗功能性消化不良药效化学和生物标志物研究用动物模型，应当充分考虑达立通颗粒的组方原则和功效特点，建立病-证-方三者相互关联的FD动物模型造模方法、检查指标和评价标准。以下是构建达立通颗粒治疗功能性消化不良药效化学和生物标志物研究用动物模型的一些考虑，供开展相关研究参考。

一、功能性消化不良诊疗专家共识意见/指南

开展达立通颗粒治疗功能性消化不良药效化学和生物标志物的研究，就必须充分了解功能性消化不良相关专家共识意见/指南。目前，最新版的相关专家共识意见/指南如下：

1、功能性消化不良中医诊疗专家共识意见（2017）。

2、功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见（2017年）。

3、西医合理使用中成药治疗功能性消化不良临床指南（2020年）。

以上专家共识意见/指南均推荐达立通颗粒用于治疗功能性消化不良。

二、功能性消化不良的病因病机分析

（一）西医对功能性消化不良病因病机的分析

西医学上认为FD发病原因较为复杂，确切病因尚未明确，与之相关的致病因素包括胃动力异常、胃酸分泌过多、内脏高敏感性、幽门螺杆菌（HP）感染、遗传、环境、饮食、生活方式、精神情志、社会生理因素、脑-肠轴异常、肠道菌群失调等。日本学者MOTOYASU等基于“胃动力障碍”病因，提出快速胃排空对比胃排空延缓可能是诱发FD更重要的因素。OSHIMA等“通过灌酸实验发现FD患者对酸的高敏感性是导致FD症状的重要机制，但也有人通过实验研究提出使用抑酸药物对FD患者胃排空参数并无大的明显改变，再次说明FD机制的复杂性。另外，有数据显示30%~50％的FD患者存在内脏高敏感性，FISCHLER等通过恒压器测定法临床实验发现高敏感性FD患者的焦虑状态与不适感阈值、痛阈、依从性呈显著相关，提示FD患者的胃脘疼痛与焦虑和胃高敏有关。根据世界功能性消化不良的罗马IV标准，对FD的描述强调了心理因素即“令人烦恼的”，而与之相关的脑-肠轴异常学说亦成为当下FD的热点研究。

（二）中医对功能性消化不良病因病机的认知

中医文献中无“功能性消化不良”的表述，根据其临床表现可将其归厲到“胀满”、“痞满”、“胃痛”等范畴，并辦证分型要为牌胃气虚、肝胃不和，脾胃湿热，脾胃虚热、寒热错杂等证，其中肝胃不和是当下临床最为常见的证型。《黄帝内经•素间•火元正纪大论》曰：“木郁之发，民病胃脘当心而痛。汉•张仲景《伤塞论》云：“胃中不和，心下痞硬”，可见该病与肝脾胃密切相关。中医认为脾主升清，胃主降浊，肝主疏泄，三者协调合作共同完成食物的消化吸收和输布，因此，升降失调是引发该病的主要病因病机。随着现代中医学的发展，名医大家对功能性消化不良的认识也在不断推陈出新，并提出各自独到的治法。李乾构认为FD基本病机是脾虚气滞，特点是本虚标实，本虚主为脾胃虚，标实为痰湿气郁滞中焦，提出以健脾胃、降逆理气为主的治法。侯明月等认为脾胃纳运是机体气血化生之源，脾胃不和为FD重要病因，并提出以“通”为主的疗法疗则。王俊等通过运用统计学的方法从中医古代书籍里寻找构成FD的病因，发现本病以内因为主，饮食、外寒、情志是构成FD病因的主体，占总病因的87.69%。

三、功能性消化不良的临床诊断特点分析

（一）功能性消化不良的西医临床诊断标准

在判断与西医临床症状吻合度时，符合临床特征、影像检查、生化检查①②的赋值11.7%，其余各项赋值5%。

1、诊断标准

FD是指来源于胃十二指肠区域，区别于器质性、系统性或代谢性疾病而餐后出现的饱胀不适、早饱感、上腹痛或伴有灼烧不适感的综合征。依据国际上新颁布的功能性食管胃十二指肠罗马IV诊断标准，对FD进行界定，分为餐后不适综合征（PDS）和上腹痛综合征（EPS），将上述两种亚型临床症状合并统一，并参照方秀才等翻译的《罗马IV功能性肠胃炎》，制定《功能性消化不良临床诊断标准》，给各项临床特征进行赋值，量化FD诊断标准。

2、临床特征

（1）餐后饱胀不适

餐后食物较长时间存在于胃中，出现胃胀而不适的感觉。

（2）早饱感

进食较平素量少的食物后即感觉胃饱胀不适，以致不能完成正常进餐。

（3）上腹痛

上腹部主观疼痛和不适的感觉，位于上腹中央剑突下1～2cm至脐上方的范围。

（4）上腹灼热感

上腹部灼热不适的主观感觉。

（5）上腹胀气、过度嗳气、恶心。

（6）烧心不适等症状可共存。

3、检查

（1）影像检查

①胃超声造影检测胃动力、胃排空率、胃敏感性。

②水负荷检验配合B超仪判定胃功能障碍。

（2）生化检查

①胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、神经肽（NPY）等相关胃肠激素降低。

②白细胞介素-6（IL-6）升高，白细胞介素-10（IL-10）降低，一氧化氮（NO）水平降低，生长抑素（SS）、5-羟色胺（5-HT）升高及其他一些血清、血浆相关指标异常。

③十二指肠嗜酸性粒细胞（EOS）、肥大细胞升高。

（二）功能性消化不良的中医诊断标准

符合主证①胃脘痞闷疼痛；②体态消瘦；③纳呆、饮食量低；④口干、饮水量低。符合一项吻合度为15%。

次证①便溏；②嗳气；③疲乏；④小便短黄；⑤手足不温；⑥心烦情绪低落；⑦泛吐清水；⑧恶心或呕吐。符合一项吻合度为5%。

1、诊断标准

FD的中医诊断标准参照《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见（2017）》。中医认为，FD病位在胃，与肝脾联系密切，根据临床患者的表现共分为脾胃气滞证、肝胃不和证、牌脾胃湿热证、脾胃虚弱证、寒热错杂证五个证型，根据不同证型以及临床患者患病程度分为主证和次证。

2、辨证分型

（1）脾胃气虚型

①主证

胃脘痞闷或胀痛；纳呆。

②次证

嗳气；疲乏；便溏。

③舌脉舌淡，苔薄白；脉细弦。

（2）肝胃不和证

①主证

胃脘胀满或疼痛；两胁胀满。

②次证

每因情志不畅而发作或加重；心烦；嗳气频作；善叹息。

③舌脉

舌淡红，苔薄白；脉弦。

（3）脾胃湿热证

①主证

脘腹痞满或疼痛；口干或口苦。

②次证

口干不欲饮；纳呆；恶心或呕吐；小便短黄。

③舌脉

舌红，苔黄厚腻；脉滑。

（4）脾胃虚弱证

①主证

胃脘隐痛或痞满；喜温喜按。

②次证

泛吐清水；食少或纳呆；疲乏；手足不温；便溏。

③舌脉

舌淡，苔白；脉细弱。

（5）寒热错杂证

①主证

胃脘痞满或疼痛，遇冷加重；口干或口苦。

②次证

纳呆；嘈杂；恶心或呕吐；肠鸣；便溏。

③舌脉

舌淡，苔黄；脉弦细滑。

四、功能性消化不良动物模型现状分析

FD是区别于身体器质性病变的一系列胃部不适症，发病机制复杂，根据罗马IV标准，提示FD发病与人的精神情志有着密切联系。但通过对FD动物模型的现状分析，发现有关FD的单因素造模方法虽多，却缺乏对应的模型评价规范，很难满足药效评价或临床前药理实验要求。当下各种复合造模方法在逐渐增多，更加重视模拟人体产生该病的多种可能因素，与上述中西医临床诊疗标准匹配模拟的吻合度高，通过对应中西医临床诊断标准进行加权平均，构建满足研究需求的FD动物模型。

根据中西医吻合度情况及动物模型评价方法，将目前的FD动物模型分为吻合度高、吻合度一般、吻合度低三个层次。吻合度较高的有：多因子“高脂饲料喂养+番泻叶汤剂灌胃+束缚+游泳”、双因子“夹尾刺激联合灌中药大黄”，这两种模拟方法已基本模拟中医临床表现症状，但相对应西医诊疗标准吻合度较低，在此基础上完善并提高西医吻合度是今后的目标。一般吻合度的有二因素“灌胃碘乙酰胺联合小平台站立”、单因素“束缚”、“夹尾”。低吻合度的有单因素“灌胃碘乙酰胺”、“胃部植入电极”。这些方法都在一定程度上模拟出了FD的病因病机，但均存在或缺乏中医诊断标准吻合度，或方法片面等问题。

通过对FD动物模型的分析发现，目前常用的单因素造模方法主要有0.1%碘乙酰胺灌胃法、郭氏夹尾法、束缚法、给予0.5mol/L的冰稀盐酸灌胃法、人工植入起搏电极模拟FD胃节奏失常五种，其中郭氏夹尾法、束缚法两种经典法对应的中医吻合度分别达到50%、65%，且直接涉及到中医肝郁脾虛的病证特点。但以上单因索造模法无法从整体上体现出FD的疾病特点，对于脾胃气虚、脾胃湿热、脾胃虚弱，寒热错杂等病证结合的证型需在此模型基础上进一步改良。刘乐平等团队创立的＂高脂饲料喂养＋番泻叶煎剂灌胃＋束缚＋游泳＂多因素联用造模法，中医吻合度高达85％，明显优于传统的单因素法和二因素法，其中番泻叶、大黄等传统泻下药的运用有着不可取代的优势，基本能够满足FD的所有证型。其缺点是干扰因素偏多，若长期不加控制的干预可能诱发模型动物出现抑郁现象，而偏离消化不良的模型。因此，完善FD模型应随着造模期推进更注重造模因素的合理搭配，增加从病机模拟、病证结合模拟、微环境模拟、细微指标观察等工作研究，最好能制定一套在造模周期内不同干扰因素的时间部署安排表，在把握多因素造模优势条件下，控制造模进程，以更加精确的方式模拟人体产生FD的病变过程。

模型评判标准需涵盖模型动物的表观和体内，表观特征应包括皮肤毛发、行为现象、活跃程度、情绪反应、饮食状态、饮水状态、睡眠状态、大便状态等，并制定评分标准对其量化分级；体内机制涉及到的胃肠动力异常、内脏高敏感性，需依靠相应的动物仪器检测分析。实验者需注意观察模型动物在造模期喂食进食上时间差异等细微现象，不断对FD模型标准优化改良，实现FD模型动物实验的重复性和重现性尤为重要。

当前，脑-肠轴异常与肠胃病的相关性成为FD研究热点，多因素诱发的FD动物模型所呈现出的高吻合度与“脑-肠轴互动异常”有着内在的关联，基本契合中西医临床症状，也与罗马IV标准提到的“令人烦恼的”情志因素相吻合。事实上，动物与人体有很大的差异，例如，临床上判定指标监测胃肠检查以探测仪为主，超声造影仪观察FD患者胃体前后最大直径缩小率和胃排空，而动物模型评价是以灌胃法检测胃排空率、胃敏感性检测法、胃顺应性检测法、小肠灌胃推进法等，且西医临床标准表现出的上腹痛、腹部灼烧感、上腹胀气、烧心等在动物模型尚不能准确体现，使得临床与基础实验还有很多沟壑。实验室研究和临床研究前后的对应性与评判标准还有待科研工作者的思考和验证。

五、根据中医药理论对达立通颗粒组方的解析

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）十二味中药制成的复方制剂，具有清热解郁，和胃降逆，通利消滞功效，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹胀痛、口干口苦；动力障碍型功能性消化不良见上述症状者。

针对运动障碍型功能性消化不良病机，治疗上宜在通利消滞、和胃降逆的基础上，佐以清热解郁之剂。另一方面，本病邪实为患，耗伤正气，此时若单纯运用行气消导之品，恐重伤脾胃之气，使正气日虚，邪气益盛，故处方设计时应注意到补虚健脾之品的配合。达立通颗粒处方根据古人“腑气以通为用”的原则，处方中大部分药味都具有调节胃肠功能、促进消化之功效，而且处方用药得到现代药理的支持，治以通利消滞和胃降逆之法，在此基础上，亦兼顾清热解郁和扶正之品的运用。

方中十二味中药材均为中国药典收载品种。方中柴胡、枳实为君药，木香、清半夏、陈皮共为臣药，蒲公英、六神曲（炒）、焦槟榔、焦山楂、鸡矢藤、党参、延胡索为佐药。

柴胡性味苦、平，入心包络、肝、三焦、胆经。既能轻清升散，又能疏泄，具有舒肝解郁清热，调理胃肠滞气的功能，是治肝气郁结之要药。《本经》云：“主心腹肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”《本草备要》云：“主阳气下陷，平肝、胆、三焦、包络相火。”诸气机结则滞涩，行则畅通，本品既能舒肝解郁，条畅气机，又能升举清阳之气，最适合肝脏喜条达而主疏泄之本性。

枳实性味苦、微寒，入脾胃经，有破气消积，泻痰除痞之功能。用于饮食不消，胃肠积滞，脘腹胀满，胸胁痞满,腹痛便秘，泄痢不畅诸证。《本经》言:“除寒热结。”《别录》谓其：“除胸胁痰癖，逐停水，破结实，消胀满，心下急痞痛。”枳实行脾胃气机壅滞，破气除胀，消积导滞。

柴胡、枳实共为君药，一在肝，一在胃。一重在舒肝理气，一重在和胃行滞，二药合用，具有理气行滞、和胃降逆的功能，对肝胃气滞所致脘腹胀痛大有作用。

木香性味辛、苦、温，入脾、大肠经，功善行气止痛。用于脾胃气滞，脘腹胀痛等证，凡气滞诸痛均可用之。《珍珠囊》谓其：“散滞气，调诸气，和胃气，泻肺气。”《大明本草》言之：“治心腹一切气，膀胱冷痛，呕逆反胃，…健脾消食。”木香气味芳香，行气止痛功效颇佳。此处用之配合君药用治胁肋脘腹胀满疼痛。

清半夏辛、温，入脾胃经。功善消痞散结，降逆止呕，燥湿化痰。用于胃气不和，胸脘痞闷，呕恶等，有较好和胃降逆止呕功能。《药性本草》说：“开胃健脾，止呕吐。”《珍珠囊》谓之：“消胸中痞，膈上痰，除胸寒，和胃气，燥脾湿。”

陈皮辛、苦、温，入脾、肺经。功善理气健脾，燥湿化痰。用于脾胃气滞，脘腹胀满，恶心呕吐，消化不良等。《本经》说：“主胸中瘕热逆气，利水谷，久服去臭，下气。”《药性论》谓其：“治胸膈间气，开胃。”《本草纲目》谓之：“其治百病，总是取其理气燥湿之功。同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药则降。脾乃元气之母，肺乃摄气之签，故橘皮为二经气分之药，但随所配而补泻升降也。”

以上三药互相配合，具有行气消痞，降逆和胃之功，辅助君药理气畅中而共为臣药。

蒲公英，性味苦、甘、寒，入肝胃经。功善清热解毒，为治肝胃气痛之良药。有舒肝解郁，清热健胃之功。《本草新编》说：“蒲公英亦泻胃火之药，但其气甚平，既能泻火，又不损土，可以长服久服而无碍”。本方用之，助君臣药舒肝理气，清热解郁。

六神曲（炒）性味甘、辛，温。入脾、胃经。消食和胃，用于食积不化,脘闷腹胀,消化不良及泻泄等症。《药性本草》：“化水谷宿食，症结积滞，健脾暖胃。”《本草纲目》谓其：“消食下气，治痰逆霍乱，泄痢胀满诸疾。”

焦槟榔性味辛、苦、温。入胃、大肠经。善于行气消积，用于食积气滞，脘腹胀痛，大便不爽等症。《药性论》谓其：“宣利五脏六腑壅滞，破坚荡气，下水肿，治心痛，风血积聚。”《本草纲目》谓其：“治泄痢后重，心腹诸痛，大小便气秘。”

焦山楂性味酸、甘，微温。入脾、胃、肝经。功善消食化积、散瘀行滞，有助脾健胃，促进消化之功，用于食积停滞，油腻肉积，腹痛泻泄等症。《日用本草》:“消食积补脾。”《本草衍义补遗》谓其：“健胃行结气。”《本草纲目》曰：“化饮食，消肉积症瘕，痰饮痞满，吞酸，滞血胀痛。”

鸡矢藤性味甘、酸，平。活血、散瘀、止痛，消食导滞，除湿消肿、解毒。用于脘腹疼痛，食少腹泻痢疾等症。《草木便方》:“补虚痨,调理脾胃元气。”《珍珠囊》：“除湿益气，和中补阳，消痰除水，生津止渴，止泻痢，……得枳实消脾满气分。”《重庆草药》谓其：“健脾除湿，益气补虚。”

以上五药共助君臣药助脾健胃，助运畅中。

延胡索性味辛、苦，温。入脾、肝经。功善活血、散瘀、理气、止痛，凡气滞血瘀引起的胸腹诸痛均可使用。尤其胃脘胁痛，最为适宜。《雷公炮灸论》：“治心痛欲死。”《医学启源》谓其：“治脾胃气结滞不散，主虚劳冷泻，心腹痛，下气消食。”《纲目》：“活血、利气、止痛、利小便。”本品助君臣药行气止痛。同时久痛入络，气滞亦可导致血行瘀阻，故延胡索又能行血散瘀，以消瘀滞，治疗兼证。

党参性味甘，平。入脾、肺经，补中益气。用于脾胃虚弱，气虚不足，脾虚食少，倦怠乏力等症。《本草从新》：“主补中益气，和脾胃，除烦渴，中气微弱，用之调补，甚为平妥”。《本草正义》谓其：“力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，…其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。”

本证肝胃气滞，中满不消，然行气消导之剂用多恐伤正气，故用小量党参固护脾胃之气，以达到祛邪兼顾正气，驱邪而不伤正之目的。

以上七味药，共助君臣药舒肝和胃，行气止痛、清热解郁，共为佐助。

以上诸药的归经均与肝、脾、胃经有关，故不再另设引经使药。

诸药配合，共奏清热解郁，通利消滞，和胃降逆之功，使肝气条达舒畅，胃得通降，诸证皆除。

六、达立通颗粒治疗功能性消化不良药效化学和生物标志物研究用动物模型的构建

依据中医理论、FD病因学和病机学理论、达立通颗粒治疗FD的特点，构建基于病因、与临床症状高度吻合、符合临床诊断标准、病证结合、充分体现病-证-方三者关系、稳定可靠、重现性良好的达立通颗粒治疗功能性消化不良药效化学和生物标志物研究用动物模型，建立相关模型动物检查指标体系和评价标准，以利于相关研究的顺利推进。

根据以上达立通颗粒相关研究对模型动物的要求，拟采用“碘乙酰胺灌胃+小平台站立+饮食不节+夹尾刺激”多因素复合法构建FD动物模型，建立模型动物检查指标体系和评价标准，供开展相关研究参考。

（一）用于达立通颗粒药效化学和生物标志物研究的功能性消化不良动物模型制备方法

1、动物

选择SD品系或Wistar品系大鼠。

2、模型

采用“碘乙酰胺灌胃+小平台站立+饮食不节+夹尾刺激”多因素复合法制备FD动物模型。

3、依据

虽然FD的发病机制尚未完全明确，但研究发现，内脏高敏感性、胃肠动力障碍、胃电节律失常是FD发病的主要病理机制；抑郁/焦虑、饮食不节是诱发FD的主要因素。针对达立通颗粒治疗FD的特点，采用“碘乙酰胺灌胃+小平台站立+饮食不节+夹尾刺激”多因素复合法制备FD动物模型，既考虑了FD的主要病理机制，由考虑了FD发病的主要因素，可以复制出FD的多个临床症状，与临床的吻合度较高。

目前，碘乙酰胺灌胃法是国际上公认的FD造模方法。碘乙酰胺是蛋白组学中半胱氨酸和组氨酸的烷基化试剂，可抑制蛋白酶活力下降甚至消失而不使蛋白变性，具有诱导细胞缺氧、黏膜损伤、焦虑和抑郁作用，可模拟FD的病理生理机制，应用碘乙酰胺造模法可模拟出FD患者胃敏感增高的病理表现，故此法在国际上比较常用。

小平台站立法不但可以使大鼠疲劳致脾虚，还可以加重大鼠的恐惧心理，很好地模拟FD精神情志致病的病因和病理病机。

夹尾刺激法是用夹尾激怒大鼠造成FD肝郁模型，是国内学者制备FD动物模型最常用的方法。

饮食不节法是给大鼠不规则喂养，单号正常进餐，双号禁食不禁水，以打乱大鼠的正常饮食规律，使大鼠的胃电节律失常，造成FD动物模型。

4、方法

取出生7天的健康雄性SD大鼠（幼鼠）与母鼠同笼饲养，母鼠给予全价颗粒饲料进行喂养，适应3天至幼鼠出生后第10天，给幼鼠灌胃0.1%蔗糖碘乙酰胺溶液，每只每天0.2ml，连续6天；至幼鼠出生后第22天，将经碘乙酰胺处理的幼鼠与母鼠分笼，全价颗粒饲料喂养；至幼鼠出生后第43天，将经碘乙酰胺处理的幼鼠进行小平台站立法处理（小平台站立箱是在110cm×60cm×40cm长方形水槽中固定15个直径6.5cm、高10.0cm的小平台。向小平台站立箱水槽注水，水温控制在22℃±2℃，注水量以水面达到小平台台面下2.0cm为宜。大鼠在小平台上可以自由活动，一旦进入睡眠状态就会因为肌肉舒张、松弛而落入水中，不能休息，以此造成大鼠劳倦。每日17：00～次日7：00进行小平台站立，持续14小时，连续21天）；在大鼠不站立小平台期间，于每日12：00用长海绵钳夹大鼠尾巴远端1/3处，以不破皮为度，令其暴怒，每次刺激30分钟，每日一次，连续21天；在此期间，单号给予大鼠正常进餐，双号禁食不禁水，连续21天，使大鼠饮食不节。造成FD动物模型。

5、检查

对上述方法造成的FD模型动物进行一般状态、行为状态、组织病理学、胃电图、胃肠动力、胃排空率、胃敏感性、胃功能、生化等检查。

（1）一般状态检查

一般状态检查包括模型大鼠的皮毛、排泄物、分泌物、进食量、饮水量、体重等。

（2）行为状态检查

行为状态检查包括模型大鼠的活跃程度、情绪反应、兴奋程度、睡眠状态、行走姿态、抓力测定等。

（3）组织病理学检查

组织病理学检查主要是观察模型大鼠的消化道组织形态学情况。

（4）胃电图检查

胃电图检查主要是观察模型大鼠胃电慢波的振幅和频率情况。

（5）胃排空率检查

采用胃内容物称量方法检查模型大鼠的胃排空率。

（6）小肠推进率检查

采用炭末推进法检查模型大鼠的小肠推进率。

（7）胃肠收缩力检查

采用离体、在体模型大鼠的胃、肠平滑肌，检查其收缩力。

（8）胃敏感性检查

采用内脏刺激器检查模型大鼠的胃敏感性。

（9）胃功能障碍检查

采用水负荷检验配合B超检查模型大鼠的胃功能障碍情况。

（10）生化检查

检查模型大鼠的胃动素、胃泌素、神经肽、白细胞介素-6、白细胞介素-10、一氧化氮、生长抑素、5-羟色胺、十二指肠嗜酸性粒细胞和肥大细胞、尿D木糖醇、血清乳酸值等。

6、评价

FD动物模型必须符合两个基本要求：一是该模型动物应具有消化不良的症候，食欲不振或饮食量明显减少；二是该模型动物无其他器质性病变。

在满足以上两个基本要求的前提下，根据与临床的吻合度、病-证结合度、病-证-方关联度、主要指标、次要指标的权重，以及模型的稳定性和可重现性等，对FD动物模型进行综合评分，根据评分结果对模型进行评价。

采用以上评价良好的FD模型动物，开展达立通颗粒药效化学和生物标志物研究，根据达立通颗粒试验组与模型动物组、溶剂空白对照组、莫沙必利对照组相关指标综合评分结果的比较，评价达立通颗粒治疗FD的疗效，探讨其产生药效作用的化学和生物标志物。