疾病是一个极其复杂的过程，许多情况下，从健康到疾病是一个由量变到质变的过程。当外界致病因素作用于细胞，达到一定强度或持续一定时间，也就是说，致病因素有了一定量的积累就会引起细胞的损伤，这个被损伤的细胞出现功能、代谢、形态结构紊乱。

疾病是在一定病因作用下自稳调节紊乱而发生地异常生命活动过程，并引发一系列代谢、功能、结构的变化，表现为症状、体征和行为的异常，是机体在一定的条件下，受病因损害作用自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程，是对人体正常形态与功能的偏离。

药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。现有药物中，超过50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的作用靶点；超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。基于疾病发生发展的复杂病理学和生理学等因素，多靶点药物在疾病治疗中发挥着越来越重要的作用。

一、药物靶点

药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。

在药物研发过程中，靶点扮演着至关重要的角色。药物研究人员需要找到一种可以选择性地结合于患者体内的疾病相关蛋白质进行调节的化合物，这种选择性靶向调制作用是指化合物只对疾病相关的蛋白质产生作用，而对身体其他组织或系统不产生负面影响。

药物的作用机理通常都与靶点的选择性结合有关。因此在药物研发中，了解和明确靶点是至关重要的步骤之一。通过了解靶点的功能和特性，药物研究人员可以更准确地设计和筛选出对应的化合物，并进行有效的药效评价和剂量优化。需要注意的是，靶点的发现和确认是药物研发过程中最为困难和费时的步骤之一。因此，在进行药物研发时，需要对各种技术和方法进行综合考虑，以更快速地发现和确认靶点，提高药物研发的效率和成功率。

二、疾病

（一）现代医学对疾病的认识

现代医学对人体的各种生物参数（包括智能）都进行了测量，其数值大体上服从统计学中的常态分布规律，即可以计算出一个均值和95%健康个体的所在范围。习惯上称这个范围为“正常”，超出这个范围，过高或过低，便是“不正常”，疾病便属于不正常的范围。

（二）中医学对疾病的认识

《伤寒论》是中医史上一部重要的诊断治疗经典著作，是我国古代医学经典之一，由东汉末年的张仲景所著。《伤寒论》内容主要包括疾病的定义、病因、病机、分类、病理变化、诊断与治疗等方面，被誉为中医理论和临床实践的宝库，对中医理论和实践的发展产生了深远影响，为后世中医师提供了重要的参考与借鉴，成为中医学术史上的一部经典之作。

1、定义

《伤寒论》将疾病分为两种：太阳病（表邪）和少阴病（里邪）。太阳病主要是外感风寒表邪，引起表浅病症，如头痛、发热、恶寒等；少阴病则是内伤肺肾阴虚，邪气入侵体内引起深层病症，如寒热往来、口渴咳嗽等。

2、病因

《伤寒论》认为疾病的产生是因为人体与自然环境相互作用时身体的正常功能失调而产生的。其中太阳病的病因是外邪入侵，少阴病的病因则是情志内伤、饮食失调等。

3、病机

在病机方面，《伤寒论》提出了“邪正辨证”和“气血津液病理变化”两个概念。邪正辨证是指通过观察疾病表现和病程变化，判断邪气与正气之间的斗争情况；而气血津液病理变化则是指疾病过程中人体内部各种生理物质的变化。

4、分类

《伤寒论》将太阳病分为六经、伤寒、温病三类。六经包括太阳、阳明、少阳、太阴、厥阴和少阴六个经络；伤寒则是指肝、心、脾、肺、肾五脏受邪所致的疾病；温病则是指因暑热毒邪引起的疾病。

少阴病则被分为六病，即大虚、热痹、消渴、咳嗽、泄泻、水肿。

5、病理变化

《伤寒论》对于疾病的病理变化做出了详细的描述。例如太阳病的表现为头痛、发热、恶寒等，是因为邪气在体表阻塞正气所致；而肺胀气则是由于肝郁气滞流入肺中，肺失清降所导致。

6、诊断和治疗

《伤寒论》提供了丰富的诊断和治疗方法，其中最著名的是“方剂”。方剂是指根据病人的病情、病机和体质特点，针对性地组合使用多种药物并进行加减调配的处方，以达到治疗疾病的目的。

此外，《伤寒论》还介绍了各种中医治疗方法，如针灸、推拿、按摩、药浴等，这些方法都有其独特的应用范围和作用方式。

7、预后和预防

《伤寒论》关注疾病的预后和预防，提倡个体化的治疗方法和预防措施。例如，在严重疾病患者的康复过程中，需要注意身体与环境的适应和平衡，同时也要进行适当的修复和调理。

三、多靶点药物治疗疾病的病理学和生物学基础

疾病是一个极其复杂的过程。在病原因子和机体反应功能的相互作用下，患病机体有关部分的形态结构、代谢和功能都会发生种种改变，涉及到人体复杂的生物学改变，为多靶点药物的设计提供了重要的理论依据。

中医学认为，疾病的发生、发展和变化，与患病机体的体质强弱和致病邪气的性质密切相关。病邪作用于人体，人体正气奋起而抗邪，引起了正邪相争。斗争的结果，邪气对人体的损害居于主导地位，破坏了人体阴阳的相对平衡，或使脏腑气机升降失常，或使气血功能紊乱，并进而影响全身脏腑组织器官的生理活动，从而产生了一系列的病理变化。中药治病的原理主要是通过中药的药性和药效，调节和治愈人体内部的生理和病理状态。中药中含有多种化学成分，包括生物碱、黄酮类、三萜类、苷类、酚酸类等，上述化学成分可以通过影响人体内分子、细胞和组织结构等多个层面、多个靶点、多个通路，从而帮助达到治疗疾病的目的。人体的经脉、脏腑、气血等都与人体的正常运转密切相关，中药归经论治是指根据病情和病机，选择对应的中药组合，通过调节经脉、脏腑、气血等，来恢复人体的正常生理状态。

药物研发的主要思路是通过药物来抑制或激发疾病发病机制中的某一个靶点。但是，近年来系统生物学为不断发展的药物研发提供了一种新的思路：多靶点药物治疗。同时，对疾病发病机制的进一步研究和认识也表明了，单独靶点的抑制或激发，在复杂疾病治疗中有局限性。多靶点药物治疗，可使药物同时作用于多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。    

多靶点药物是指一种药物可以同时作用于多个重要靶点，从而在治疗疾病时获得更好的疗效。这种药物的应用范围非常广泛，包括肿瘤治疗、糖尿病治疗、神经退行性疾病治疗等多个领域。

目前，单一作用的靶向药物的局限性已经非常明显。由于疾病的复杂程度，往往需要同时治疗多个靶点才能有效地控制病情。而多靶点靶向药的出现，正好可以解决这一问题，使得药物在敏锐性、选择性以及安全性等方面都得到显著提高。

一方面，多靶点药物的独特优点在于可以同时作用多个重要靶点，从而更好地达到治疗的效果。例如，一些靶向肿瘤的多靶点药物，可以通过作用于多个靶点，抑制肿瘤生长，降低药物耐药性的发生率，从而使得治疗效果更为显著。同样，在治疗糖尿病的过程中，如果一种药物可以同时作用于多个重要靶点，那么就可以更加有效地控制血糖水平，并且避免一些不必要的副作用。

另一方面，多靶点药物的应用也能够发挥出更高的安全性。由于多个靶点的参与，多靶点药物可以避免单一靶点药物的副作用，提高药物疗效，降低耐药性。

不过，多靶点药物也面临一些挑战。与单靶点药物相比，多靶点药物需要更加精准的设计方法和更高的研发投入才能保证其独特优点的发挥。同时，药物和靶标的相互作用也可能会产生一些不可预料的副作用，从而影响到疗效的发挥。

（一）多靶点药物概述

多靶点药物按组分的不同可以分为三种形式。其一为：多种药物联合用药，缺点是所含药物彼此间容易发生相互作用而产生不良反应。其二为：多组分单药，即在一个给药单位中含有多种活性组分。其三为：某一单组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点，即严格意义上的多靶点药物。单组分药物在药物代谢上是较联合用药和多组分的药物有更多优势的，因其可以克服各组分相互作用产生的不良反应。

由于单靶点药物只能调控疾病过程中的一个点，而各种临床重大疾病通常是多重因素导致的结果，且其病理机制及疾病治疗过程非常复杂。因此，单靶点药物往往会有治疗效果不佳、药物筛选效率不高等缺点。而多靶点药物可以同时作用于多个病理环节、多种发病机制而产生协同作用效果，从而提高药物的疗效。

药物靶标通常处于多个信号通路中，具有多重生物学功能，过分激活或抑制某一生物靶标，在干预一种生物学功能的同时，也可以影响其它正常生物学功能，从而导致毒副作用的发生。多靶点药物可以更好的平衡多个病理因素间的关系，可以在相对更低的血药浓度水平，产生单靶点药物需要高浓度才能产生的生物学效应，且对生物靶标一般具有弱亲和力的特点，因而可以减少药物的不良反应。

生物机体是一个复杂的可自我调节和平衡的系统，长期使用某一单靶点药物治疗疾病，可以诱导机体内部的适应性变化从而激活对抗保护机制或者旁路代偿机制等，使疾病对该种药物不再敏感，造成药物的耐药性。而多靶点药物可以通过同时干预疾病的主要致病靶标及其代偿信号通路或者其保护性信号通路而减少疾病对药物产生的耐药性。

多靶点药物需要协调平衡多方面的参数使之处于适度区间，如药效学方面需要考虑靶标组合的合理性、活性的平衡性和靶标的选择性；药动学方面，要考虑ADME各方面特性的适当与否；在化学方面，要考虑其理化性质的合适与否等；靶标组合方面，它要求选择疾病病理机制中最关键的几个靶标进行组合，并保证靶标组合的合理性；活性平衡方面，多靶点药物对各靶点的作用强度接近而不宜差别太大；靶标选择方面，多靶点药物只选择作用于所确定的靶标组合，而不应对其他靶标有多余的活性，以减小不必要的副作用。

尽管存在很多问题和困难，随着现代系统生物学、化学生物学以及计算机辅助药物设计技术等的发展，多靶点药物的研究也在一步步的拓展。

（二）已上市多靶点药物概况

随着多靶点药物发现技术的不断成熟，已经有越来越多的多靶点药物进入临床应用，尤其是在癌症、糖尿病、病毒和细菌感染等复杂性疾病中。近年来，FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括2005年获批的索拉非尼、2006年获批的达沙替尼、2007年获批的舒尼替尼和拉帕替尼。另外，多靶点药物还包括心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等。

（三）新多靶点药物的发现

抑制p53-MDM2蛋白结合和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是抗肿瘤药物开发的重要靶点。受MDM2和HDACs协同作用的启发，Shipeng He等人发现了第一个MDM2/HDACs双抑制剂，对MDM2/HDACs这两个靶点都有很好的活性,且其抗肿瘤机制在癌细胞中得到验证，为新型抗肿瘤药物的开发提供了一种很有前途的小分子抑制剂。

在临床上，白血病患者常因化疗疗效有限，且易受侵袭性真菌病原感染。Yahui Huang等人提出了一种新的治疗策略：小分子抑制剂可以同时治疗白血病和侵袭性真菌感染。新型Janus激酶2（JAK2）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）双重抑制剂对血液细胞系具有较强的抗增殖活性，JAK2/ HDAC6双重抑制剂在几种急性髓系白血病（AML）模型中显示出极好的体内抗肿瘤作用，并可与氟康唑协同治疗耐药的白色念珠菌感染。

从目前药物研发的情势来看，创新药物的研发迫在眉睫，而提高药物研发的综合水平是我国所面临的主要难题。因此，结合我国医药行业的现实情况，对已知靶点合理且最大限度的利用是可行且回报率高的研究方向，注重多靶点药物的设计和开发，从而获得更多新的多靶点抑制剂，给疾病患者带来更好的治疗效果。同时还应注重中医药多成分、多靶点治疗疾病的作用和特点，在中医药理论的指导下，结合现代医药学研究和临床实践成果，研发符合中医药治疗疾病特点、具有临床应用优势的中成药。

四、达立通颗粒多靶点治疗功能性消化不良伴抑郁症

功能性消化不良是指胃和十二指肠功能紊乱而引起的非器质性疾病，以反复发作就餐后饱胀感、早饱以及中上腹痛或烧灼感等为主要症状，会对患者的工作、生活造成影响，所以往往使患者反复就医检查，给个人和社会带来经济负担。而且这类患者常有抑郁、焦虑等情绪问题，因此可能伴有睡眠障碍。   

功能性消化不良是由多因素共同参与和作用下引起的疾病，发病与内脏敏感性高、胃肠动力障碍、胃排空延迟、十二指肠 肠绒毛受损、肠道菌群紊乱、胃内局部环境影响因素、精神心理因素有关。此外，遗传、饮食、生活方式等可能与本病有关。各种因素并非独立作用，而是相互影响、相互作用的，具体机制目前还有待进一步研究。

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）十二味中药制成的中药复方制剂，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞功效，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；动力障碍型功能性消化不良见上述症状者，临床用于治疗功能性消化不良伴抑郁症以及慢性胃炎、胃食管反流、糖尿病胃轻瘫、假性肠梗阻等功能性胃肠疾病。

研究表明，达立通颗粒具有显著促进胃肠电活动、胃肠动力、胃排空、胃动素分泌的作用和止呕止吐镇痛的作用，能调节胃肠菌群、神经递质，可以修复受损的十二指肠肠绒毛、增加十二指肠肠绒毛数量，能显著改善社交挫败应激抑郁小鼠的抑郁症状。

进一步研究表明，达立通颗粒在体内分布的是黄酮类、生物碱类、香豆素类、萜类、挥发油类等108个小分子化合物，桔皮素、延胡索乙素、去甲基川皮素、川陈皮素、延胡索碱、橙皮苷、紫堇鳞茎碱、金丝桃苷、柠檬苦素、四氢小檗碱、甜橙黄酮、药根碱、小檗碱、芹菜素、环氧橙皮油内酯是达立通颗粒治疗功能性消化不良伴抑郁症的主要关键药效成分。网络药理学研究表明，达立通颗粒治疗功能性消化不良伴抑郁症的主要靶点是SRC、TP53、HSP90AA1、PIK3R1、STAT3、PIK3CA、MAPK3、MAPK1、HRAS和AKT1，充分显示了达立通颗粒中药复方多成分、多靶点治疗疾病的作用和特点。