■陈明（福建中医药大学附属第二人民医院药学部）

  人无远虑必有近忧。对于高血压患者来说，其近忧在于如何让血压尽快达标，远虑则是如何最大限度减少未来心脑血管事件的发生率。5月17日是“世界高血压日”，以此为契机，我们共同探讨高血压用药的远虑近忧。

 

  近忧：盲目用药

  任何药物治疗都有一个达到稳态血药浓度的过程，有时血压控制不理想并非选药不当，而是剂量的问题。

 

  毋庸置疑，如何让血压尽快达标是高血压患者最期望的事。但临床上，患者常把高血压和原发性高血压混同起来。实际上，许多疾病如急慢性肾病、甲亢、妊高症、颅脑疾病等都可能出现血压升高的现象，称为继发性高血压或症状性高血压；而原发性高血压是一种独立的疾病，其发病原因比较复杂。由于病因病理不同，两种高血压的治疗原则也不相同：原发性高血压只有积极治疗高血压，才能有效地防止并发症；而继发性高血压，应先治疗原发病，才能有效地控制高血压发展。

  患者服药期间，未按时自测血压，仅凭自我感觉服药擅自调整降压药量的情况在临床屡见不鲜。事实上，症状与血压不一定成正比。每个人对血压升高的耐受性存在个体差异，加上脏器损害程度有时与血压高低也不一定完全对等。如果不监测血压而盲目服药,不仅可使病情加重，还可诱发心脑血管疾患。

  临床上，亦有不少患者不遵医嘱用药，而是频繁更换治疗药物，导致血压大幅波动。其实，任何药物治疗都有一个达到稳态血药浓度的过程，如血管紧张素转换酶抑制剂，从服药到理想平稳控制血压一般要1～2周，在此期间不应反复换药。有时血压控制不理想不一定是用药不对，也可能是剂量问题，应在医生指导下对药物的品种和剂量进行调整。

  此外，高血压患者不能用同一个固定的模式服药，而应坚持个体化用药原则。如合并脑血管疾病的患者，应首选钙拮抗剂（CCB）；合并糖尿病、高尿酸血症或尿蛋白的患者，应首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）；合并冠心病、劳力型心绞痛的患者应首选β受体阻滞剂。

  值得提醒的是，利尿剂不适合痛风患者；β受体阻滞剂对糖脂代谢不利，禁用于支气管哮喘患者；CCB不适合心功能不全及严重主动脉狭窄的病人； ACEI、ARB不能用于双侧肾动脉狭窄和严重肾功能衰竭的病人。

 

  远虑：合理联合用药

  降压药的配伍应有其药理学基础，合理的配方应考虑各药作用时间的一致性、 配比成分的剂量比等问题，联合用药药物间应有协同的作用。

 

  数据显示，仅有1/3的高血压病人使用一种降压药便可将血压降至正常。随着病情的进展，为了最大程度取得降压效果，单药治疗常力不能及，合并用药有其需要和价值。然而，合并用药时每种药的剂量不宜过大，药物间应有协同或至少相加的作用，不良反应应相互抵消或至少不重叠与相加。而合并用药的品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还应考虑到各药作用时间的一致性、配比成分的剂量比等。因此，降压药的配伍应有其药理学基础。

  较为合理的药物联用有如下几种：

  (1)利尿剂+ACEI/ARB：噻嗪类利尿剂主要通过增加钠排泄、减少血浆和细胞外液容量产生降压作用，导致肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活，中和其降压作用。如与RAS抑制剂ACEI、ARB联用可减少利尿剂对该系统的不良影响，同时增加ACEI、ARB的降压疗效。小剂量与ACEI、ARB联用即可增加降压疗效，又可减少对糖脂代谢、血钾的影响。

  (2)CCB+ACEI／ARB：CCB通过阻断平滑肌细胞膜上的钙通道，扩张外周动脉血管，有效降低血压，但二氢吡啶类CCB在血压降低同时会导致交感神经及RAS反射性兴奋，削弱其带来的心血管获益；RAS抑制剂ACEI或ARB可抑制CCB诱发的交感及RAS系统激活，两者联用可增加降压幅度，并减少CCB心悸、踝部水肿等不良反应。

  (3)CCB+利尿剂：CCB尤其短效的二氢吡啶类药物存在血管扩张后反射性交感神经兴奋，而利尿剂存在血容量降低诱导的RAS激活，两者小剂量联用将减少大剂量单药治疗对交感系统及RAS的影响，降低利尿剂长期应用对糖脂代谢、尿酸及电解质的不良影响。

  (4)二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂：β受体阻滞剂可阻断二氢吡啶类CCB导致的反射性交感活性增加， CCB的应用也可减少β受体阻滞剂的用量，降低其对糖脂代谢的不良影响。

 

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特殊人群首选降压方案

 

  老年患者：应结合危险因素、靶器官损害及老年人常见的心血管和非心血管疾病等情况合理选择降压药。临床证据显示，单纯收缩期老年高血压患者可从ARB治疗中获益，可以首选ARB，也可以选用ACEI、CCB、利尿剂。

  糖尿病肾病患者：ARB可抑制糖尿病肾病进展。在糖尿病患者中，为了达到较好的降压效果，常需联用2种或2种以上药物。ARB/ACEI具有明显减少尿蛋白的作用，应为联合治疗的常规组分，若此类药物单药治疗即可达标则作为首选。值得注意的是，有微量白蛋白尿但最初血压在正常高值范围内者，也应使用降压药物，ARB有明显的降蛋白尿作用，应为首选。

  肾功能不全患者：肾功能不全和肾功能衰竭与心血管事件风险密切相关。为了达到目标血压，常须联用多种降压药物。为减少尿蛋白排泄，单独或联用ARB或ACEI。

  卒中患者：在有卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者中，降压治疗可显著降低卒中复发率及相关心脏事件风险。可选用ACEI或ARB与利尿剂在常规治疗基础之上联用，也可以选用CCB。

  冠心病和心衰患者：有慢性冠心病的高血压患者可使用噻嗪类和袢利尿剂，也可在利尿剂基础上使用β受体阻滞剂、ACEI、ARB及醛固酮拮抗剂。有心绞痛者可用β受体阻滞剂或CCB。

  房颤患者：高血压是房颤危险因素，房颤可使心血管事件发病率和死亡率增加2～5倍。ARB在可用于高血压伴房颤患者，也可用β受体阻滞剂或CCB。

  代谢综合征(MS)患者：MS患者均首选生活方式干预，起始降压治疗推荐首选ARB或ACEI，如血压未达标则考虑加用CCB或少量利尿剂。

延伸

H型高血压的“中国处方”

 

  ■本报记者  裘炯华

  近日，“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）”重大科研成果在2015中国脑卒中大会上发布：降压药辅以叶酸能更有效降低高血压患者发生脑卒中的风险。使用依那普利叶酸片（依叶）治疗，相比单纯使用其他降压药，可额外降低脑卒中21%的发病率，H型高血压人群获益更大。

 

  复方优于单方联用

  同型半胱氨酸（简称Hcy）是人体细胞代谢过程中有害的中间产物，血液中Hcy水平过高会增加卒中风险。更为危险的是，与正常人群相比，血压与Hcy同时升高者，脑卒中的发生风险增加至12倍，最高可达28倍。

  我国学者将这种“伴有同型半胱氨酸水平升高”的高血压称为“H型高血压”。由于遗传背景及饮食等因素的相互作用，使我国人群同型半胱氨酸水平升高，叶酸水平偏低，继而导致脑卒中发生率居高不下。

  高血压和高Hcy产生“1+1＞2”的破坏效应，需要在治疗时双管齐下（既降压又降Hcy）。那么，在服用降压药的同时加用叶酸片是否可行？

  CSPPT共同研究者、中国医师协会高血压专业委员会主任委员、北京大学人民医院孙宁玲教授坦言，“不能说不行，但效果可能不好，因为其有效性和安全性缺乏强有力的证据，要慎用。”

  大量研究表明，0.8mg叶酸降Hcy的作用最强，而且安全。目前医院用叶酸片的规格为5.0mg，其适应证为巨幼红细胞性贫血，剂量不适合长期应用。药店购买的叶酸片规格0.4mg，其适应证为预防新生儿神经管缺陷。已经批准上市的这些叶酸没有做过相关研究，因此也没有得到批准可降低Hcy的适应证。

  除了适宜的剂量，患者的依从性也要考量。采用单方联用的患者，常因各种原因不能确保两种药物同时服用，尤其是不能确保两种药物同时吸收，药物的协同作用大打折扣；而同时服用的药物种类和数量越多，患者服药的依从性和持续性就越差。

  孙宁玲指出：“之前的研究表明，采用马来酸依那普利叶酸片比依那普利、叶酸自由联合用药具有更好的控制Hcy的疗效，其降低Hcy的相对有效率提高10%，降压或降低Hcy的相对有效率提高22%。”

 

  CSPPT的中国数据

  中华医学会心血管分会主任委员、北京大学第一医院霍勇教授作为CSPPT首席科学家，带领团队对20702例无脑卒中和心肌梗死病史的成年高血压患者进行了长达4年半的干预和跟踪。记者了解到，这不仅是迄今我国研究者独立完成的最大样本量的一级预防研究，也是一项完全遵照国际标准的大型、随机、双盲对照临床研究。

  据介绍，从高血压到H型高血压，再到聚焦细分遗传特点的H型高血压研究，CSPPT的设计充分体现了精准医学的精髓，不仅探索出一条有中国特色的心血管防治之路，同时为全球脑卒中预防开出了一张科学循证、靶点明确、疗效显著的“中国处方”。“CSPPT对全球卒中预防同样具有指导意义。”中国工程院院士、中华预防医学会会长王陇德如是说。

  中国科学院院士、广东省肾脏病研究所所长侯凡凡则表示，心脑肾等血管并发症是高血压致死致残的主要原因。此项研究还探讨了服用含叶酸的降压药对高血压其他重要靶器官的作用，如肾功能减退的防治作用等，为高血压肾损伤的一级预防提供了重要证据。